POLISITEMIA

A.      TINJAUAN TEORI

a.       DEFINISI

Polisitemia didefinisikan sebagai peningkatan sel darah merah yang bersirkulasi di atas kadar normal. Istilah eritrositosis sering digunakan untuk menggantikan kata polisitemia namun terdapat perbedaan antara keduanya; eritrositosis berhubungan peningkatan massa sel darah merah manakala polisitemia berhubungan dengan peningkatan jumlah sel darah merah. Biasanya orang dengan polisitemia terdeteksi  melalui peningkatan kadar hemoglobin atau hematokrit yang ditemukan secara tidak sengaja.

Ada dua jenis utama polisitemia: polisitemia vera dan polisitemia sekunder . Penyebab, gejala, dan perawatan dari dua kondisi yang berbeda-beda. Polisitemia Vera lebih serius dan dapat mengakibatkan komplikasi kritis lebih dari polisitemia sekunder.

Sel darah tubuh diproduksi di sumsum tulang ditemukan di beberapa tulang, seperti tulang paha. Biasanya produksi sel darah diatur oleh tubuh sehingga jumlah sel darah baru dibuat untuk menggantikan sel-sel darah yang lama karena mereka mati.
Dalam polisitemia, proses ini tidak normal karena berbagai penyebab dan menghasilkan terlalu banyak sel darah merah dan kadang-kadang sel-sel darah lainnya. Hal ini menyebabkan penebalan darah.

b.       ETIOLOGI

Berikut ini adalah daftar penyebab atau kondisi yang mendasarinya,yang mungkin dapat menyebabkan polisitemia meliputi:
• Terpapar Karbon monoksida kronis
• Dehidrasi
• Ibu merokok
• Kegagalan pernafasan
• Bayi dari ibu diabetes
• Tumor ginjal
• polycythemia Akut myelofibrosis
• Bawaan polisitemia
• Methmoglobin reduktase kekurangan
• Paru arteriovenosa fistula - polisitemia
• Adenokarsinoma ginjal
• Feokromositoma
• Penyakit ginjal kronis
• Burns
• Penyakit jantung bawaan
• Stress
• Polisitemia vera rubra
• Penyakit Cushing
• Syok
• Diare
• Muntah
• Merokok,
• Penyakit paru kronis,
• Tumor Hati ,
• Brain tumor,
• Tumor rahim ,
• Penyakit paru-paru,
• Sindrom Cushing ,
• Adrenal adenoma ,
• Pseudopolycythaemia ,
• Arterio-paru vena malformasi ,
• Penyakit paru obstruktif kronik

c.       MANIFESTASI KLINIS
Pada PV tanda dan gejala yang predominan terbagi dalam 3 fase yaitu :

1)     Gejala awal (early symptoms)

Gejala awal dari PV sangat minimal dan tidak selalu ada kelainan walaupun telah diketahui melalui tes laboratorium. Gejala awal yang biasanya terjadi dapat berupa sakit kepala (48%), telinga berdenging (43%), mudah lelah (47%), gangguan daya ingat, susah bernafas (26%), darah tinggi (72%), ganguan penglihatan (31%), rasa panas pada tangan atau kaki (29%), pruritus (43%), juga terdapat perdarahan dari hidung, lambung (stomach ulcers) (24%) atau sakit tulang (26%).

2)     Gejala akhir (later symptoms) dan komplikasi

 Sebagai penyakit progresif, pasien dengan PV mengalami perdarahan atau thrombosis. Thrombosis merupakan penyebab kematian terbanyak dari PV. Komplikasi lain berupa peningkatan asam urat dalam darah sekitar 10% berkembang menjadi gout dan peningkatan resiko ulkus peptikum (10%).

3)     Fase splenomegali (spent phase)

Sekitar 30% gejala akhir berkembang menjadi fase splenomegali. Pada fase ini terjadi kegagalan sumsum tulang dan pasien menjadi anemia berat, kebutuhan transfusi meningkat, liver dan limpa membesar.

                                Beberapa hal yang penting yang berhubungan dengan gejala yaitu:

1.       Hiperviskositas

        Peningkatan jumlah total eritrosit akan meningkatkan viskositas darah yang kemudian akan menyebabkan :

o   penurunan kecepatan aliran darah (shear rate), lebih jauh lagi akan menimbulkan eritrostasis sebagai akibat penggumpalan eritrosit.

o   penurunan laju transpor oksigen.

Kedua hal tersebut akan mengakibatkan terganggunya oksigenasi jaringan. Berbagai gejala dapat timbul karena terganggunya oksigenasi ke organ sasaran (iskemia/infark) seperti di otak, mata, telinga, jantung, paru, dan ekstremitas

2.       Penurunan Kecepatan aliran (shear rate)

Penurunan shear rate akan menimbulkan gangguan fungsi hemostasis primer yaitu agregasi trombosit pada endotel. Hal tersebut akan mengakibatkan timbulnya perdarahan, walaupun jumlah trombosit >450 ribu/mL. Perdarahan terjadi pada 10-30% kasus PV, manifestasinya dapat berupa epistaksis, ekimosis, dan perdarahan gastrointestinal.

3.       Trombositosis (hitung trombosit >400.000/mL)

Trombositosis dapat menimbulkan trombosis. Pada PV tidak ada korelasi trombositosis dengan trombosis. Trombosis vena atau tromboflebitis dengan emboli terjadi pada 30-50% kasus PV.

4.       Basofilia (hitung Basofil >65/mL)

Lima puluh persen kasus PV datang dengan gatal (pruritus) di seluruh tubuh terutama setelah mandi air panas, dan 10% kasus polisitemia vera datang dengan urtikaria suatu keadaan yang disebabkan oleh meningkatnya kadar histamin dalam darah sebagai akibat adanya basofilia. Terjadinya gastritis dan perdarahan lambung terjadi karena peningkatan kadar histamine.

5.       Splenomegali

Splenomegali tercatat pada sekitar 75% pasien polisitemia vera. Splenomegali ini terjadi sebagai akibat sekunder hiperaktivitas hemopoesis ekstramedular.

6.       Hepatomegali

Hepatomegali dijumpai pada kira-kira 40% polisitemia vera. Sebagaimana halnya splenomegali, hepatomegali juga merupakan akibat sekunder hiperaktivitas hemopoesis ekstramedular.

7.       Laju Siklus Sel yang Tinggi

Sebagai konsekuensi logis hiperaktivitas hemopoesis dan splenomegali adalah sekuestasi sel darah makin cepat dan banyak dengan demikian produksi asam urat darah akan meningkat. Di sisi lain laju filtrasi gromerular menurun karena penurunan shear rate. Artritis Gout dijumpai pada 5-10% kasus polisitemia vera.

8.       Defisiensi Vitamin B₁₂ dan Asam folat

Laju siklus sel darah yang tinggi dapat mengakibatkan defisinesi asam folat dan vitamin B12. Hal ini dijumpai pada + 30% kasus PV karena penggunaan/ metabolisme untuk pembuatan sel darah, sedangkan kapasitas protein tidak tersaturasi pengikat vitamin B12 (UB12 – protein binding capacity) dijumpai meningkat pada lebih dari 75% kasus. Seperti diketahui defisiensi kedua vitamin ini memegang peranan dalam timbulnya kelainan kulit dan mukosa, neuropati, atrofi N.optikus, serta psikosis.

d.       PATOFISIOLOGI

Terdapat 3 jenis polisitemia yaitu relatif (apparent), primer, dan sekunder.

1. Polisitemia relatif  berhubungan dengan hipertensi, obesitas, dan stress. Dikatakan relatif karena terjadi penurunan volume plasma namun massa sel darah merah tidak mengalami perubahan.

2. Polisitemia primer disebabkan oleh proliferasi berlebihan pada sel benih hematopoietik tanpa perlu rangsangan dari eritropoietin atau hanya dengan kadar eritropoietin rendah. Dalam keadaan normal, proses proliferasi terjadi karena rangsangan eritropoietin yang kuat.

3. Polisitemia sekunder, dimana proliferasi eritrosit disertai peningkatan kadar eritropoietin. Peningkatan massa sel darah merah lama kelamaan akan mencapai keadaan hemostasis dan kadar eritropoietin kembali normal. Contoh polisitemia ini adalah hipoksia.

Mekanisme terjadinya polisitemia vera (PV) disebabkan oleh kelainan sifat sel tunas (stem cells) pada sumsum tulang. Selain terdapat sel batang normal pada sumsum tulang terdapat pula sel batang abnormal yang dapat mengganggu atau menurunkan pertumbuhan dan pematangan sel normal. Bagaimana perubahan sel tunas normal jadi abnormal masih belum diketahui.

Progenitor sel darah penderita menunjukkan respon yang abnormal terhadap faktor pertumbuhan. Hasil produksi eritrosit tidak dipengaruhi oleh jumlah eritropoetin. Kelainan-kelainan tersebut dapat terjadi karena adanya perubahan DNA yang dikenal dengan mutasi. Mutasi ini terjadi di gen JAK2 (Janus kinase-2) yang memproduksi protein penting yang berperan dalam produksi darah.

Pada keadan normal, kelangsungan proses eritropoiesis dimulai dengan ikatan antara ligan eritropoietin (Epo) dengan reseptornya (Epo-R). Setelah terjadi ikatan, terjadi fosforilasi pada protein JAK. Protein JAK yang teraktivasi dan terfosforilasi, kemudian memfosforilasi domain reseptor di sitoplasma. Akibatnya, terjadi aktivasi signal transducers and activators of transcription (STAT). Molekul STAT masuk ke inti sel (nucleus), lalu mengikat secara spesifik sekuens regulasi sehingga terjadi aktivasi atau inhibisi proses trasnkripsi dari hematopoietic growth factor.

Pada penderita PV, terjadi mutasi pada JAK2 yaitu pada posisi 617 dimana terjadi pergantian valin menjadi fenilalanin (V617F), dikenal dengan nama JAK2V617F. Hal ini menyebabkan aksi autoinhibitor JH2 tertekan sehingga proses aktivasi JAK2 berlangsung tak terkontrol. Oleh karena itu, proses eritropoiesis dapat berlangsung tanpa atau hanya sedikit hematopoetic growth factor.

Terjadi peningkatan produksi semua macam sel, termasuk sel darah merah, sel darah putih, dan platelet. Volume dan viskositas darah meningkat. Penderita cenderung mengalami thrombosis dan pendarahan dan menyebabkan gangguan mekanisme homeostatis yang disebabkan oleh peningkatan sel darah merah dan tingginya jumlah platelet. Thrombosis dapat terjadi di pembuluh darah yang dapat menyebabkan stroke, pembuluh vena, arteri retinal atau sindrom Budd-Chiari.

Fungsi platelet penderita PV menjadi tidak normal sehingga dapat menyebabkan terjadinya pendarahan. Peningkatan pergantian sel dapat menyebabkan terbentuknya hiperurisemia, peningkatan resiko pirai dan batu ginjal.

e.       KOMPLIKASI

Waktu tidak diobati, polisitemia vera dapat mengakibatkan komplikasi seperti pembekuan darah , perdarahan, leukemia myelogenous akut , ulkus peptikum , perdarahan gastrointestinal , serangan jantung dan stroke.

f.        PEMERIKSAAN PENUNJANG

1. Pemeriksaan Fisik, yaitu ada tidaknya pembesaran limpa dan penampilan kulit (eritema).
2. Pemeriksaan Darah
Jumlah sel darah ditentukan oleh complete blood cell count (CBC), sebuah tes standar untuk mengukur konsentrasi eritrosit, leukosit dan trombosit dalam darah. PV ditandai dengan adanya peningkatan hematokrit, jumlah sel darah putih (terutama neutrofil), dan jumlah platelet.
Pemeriksaan darah lainnya, yaitu adanya peningkatan kadar serum B12, peningkatan kadar asam urat dalam serum, saturasi oksigen pada arteri, dan pengukuran kadar eritropoietin (EPO) dalam darah.

3. Pemeriksaan Sumsum tulang
Meliputi pemeriksaan histopatologi dan nalisis kromosom sel-sel sumsum tulang (untuk mengetahui kelainan sifat sel tunas (stem cells) pada sumsum tulang akibat mutasi dari gen Janus kinase-2/JAK2).

g.       PENATALAKSANAAN

Terapi-terapi yang sudah ada saat ini belum dapat menyembuhkan pasien. Yang dapat dilakukan hanya mengurangi gejala dan memperpanjang harapan hidup pasien.

Tujuan terapi yaitu:
1. Menurunkan jumlah dan memperlambat pembentukan sel darah merah (eritrosit).
2. Mencegah kejadian trombotik misalnya trombosis arteri-vena, serebrovaskular, trombosis vena dalam, infark miokard, oklusi arteri perifer, dan infark pulmonal.
3. Mengurangi rasa gatal dan eritromelalgia ekstremitas distal.

Prinsip terapi:

ü  Menurunkan viskositas darah sampai ke tingkat normal kasus (individual) dan mengendalikan eritropoesis dengan flebotomi.

ü  Menghindari pembedahan elektif pada fase eritrositik/ polisitemia yang belum terkendali.

ü  Menghindari pengobatan berlebihan (over treatment)

ü  Menghindari obat yang mutagenik, teragenik dan berefek sterilisasi pada pasien usia muda.

ü   Mengontrol panmielosis dengan fosfor radioaktif dosis tertentu atau kemoterapi sitostatik pada pasien di atas 40 tahun bila didapatkan:
• Trombositosis persisten di atas 800.00/mL, terutama jika disertai gejala trombosis

ü 
• Leukositosis progresif
• Splenomegali yang simtomatik atau menimbulkan sitopenia problematik
• Gejala sistemis yang tidak terkendali seperti pruritus yang sukar dikendalikan, penurunan berat badan atau hiperurikosuria yang sulit diatasi.

Terapi PV
1. Flebotomi
Flebotomi adalah terapi utama pada PV. Flebotomi mungkin satu-satunya bentuk pengobatan yang diperlukan untuk banyak pasien, kadang-kadang selama bertahun-tahun dan merupakan pengobatan yang dianjurkan. Indikasi flebotomi terutama pada semua pasien pada permulaan penyakit, dan pada pasien yang masih dalam usia subur.
Pada flebotomi, sejumlah kecil darah diambil setiap hari sampai nilai hematokrit mulai menurun. Jika nilai hematokrit sudah mencapai normal, maka darah diambil setiap beberapa bulan, sesuai dengan kebutuhan. Target hematokrit yang ingin dicapai adalah <45% pada pria kulit putih dan <42% pada pria kulit hitam dan perempuan.

2. Kemoterapi Sitostatika/ Terapi mielosupresif (agen yang dapat mengurangi sel darah merah atau konsentrasi platelet) Tujuan pengobatan kemoterapi sitostatik adalah sitoreduksi. Lebih baik menghindari kemoterapi jika memungkinkan, terutama pada pasien uisa muda. Terapi mielosupresif dapat dikombinasikan dengan flebotomi atau diberikan sebagai pengganti flebotomi. Kemoterapi yang dianjurkan adalah Hidroksiurea (dikenal juga sebagai hidroksikarbamid) yang merupakan salah satu sitostatik golongan obat antimetabolik karena dianggap lebih aman, tetapi masih diperdebatkan tentang keamanan penggunaan jangka panjang. Penggunaan golongan obat alkilasi sudah banyak ditinggalkan atau tidak dianjurkan lagi karena efek leukemogenik dan mielosupresi yang serius. Walaupun demikian, FDA masih membenarkan klorambusil dan Busulfan digunakan pada PV. Pasien dengan pengobatan cara ini harus diperiksa lebih sering (sekitar 2 sampai 3 minggu sekali). Kebanyakan klinisi menghentikan pemberian obat jika hematokrit: pada pria < 45% dan memberikannya lagi jika > 52%, pada wanita < 42% dan memberikannya lagi jika > 49%.

3. Fosfor Radiokatif (P32)
Isotop radioaktif (terutama fosfor 32) digunakan sebagai salah satu cara untuk menekan sumsum tulang. P32 pertama kali diberikan dengan dosis sekitar 2-3mCi/m2 secar intravena, apabila diberikan per oral maka dosis dinaikkan 25%. Selanjutnya jika setelah 3-4 minggu pemberian pertama P32 :
• Mendapatkan hasil, reevaluasi setelah 10-12 minggu. Jika diperlukan dapat diulang akan tetapi hal ini jarang dibutuhkan.
• Tidak mendapatkan hasil, selanjutnya dosis kedua dinaikkan 25% dari dosis pertama, dan diberikan sekitar 10-12 minggu setelah dosis pertama.

4. Kemoterapi Biologi (Sitokin)
Tujuan pengobatan dengan produk biologi pada polisitemia vera terutama untuk mengontrol trombositemia (hitung trombosit . 800.00/mm3). Produk biologi yang digunakan adalah Interferon (Intron-A, Roveron-) digunakan terutama pada keadaan trombositemia yang tidak dapat dikendalikan. Kebanyakan klinisi mengkombinasikannya dengan sitostatik Siklofosfamid (Cytoxan).

5.Pengobatan pendukung
1. Hiperurisemia diobati dengan allopurinol 100-600 mg/hari oral   pada pasien dengan penyakit yang aktif dengan memperhatikan fungsi ginjal.
2. Pruritus dan urtikaria dapat diberikan anti histamin, jika diperlukan dapat diberikan Psoralen dengan penyinaran Ultraviolet range A (PUVA).
3. Gastritis/ulkus peptikum dapat diberikan penghambat reseptor H2.
4. Antiagregasi trombosit Analgrelide turunan dari Quinazolin.
5. Anagrelid digunakan sebagai substitusi atau tambahan ketika hidroksiurea tidak memberikan toleransi yang baik atau dalam kasus trombositosis sekunder (jumlah platelet tinggi). Anagrelid mengurangi tingkat pembentukan trombosit di sumsum. Pasien yang lebih tua dan pasien dengan penyakit jantung umumnya tidak diobati dengan anagrelid.

                                 TERAPI NON FARMAKOLOGI
Tujuannya untuk  mencegah penyakit bertambah parah dan meningkatkan kualitas hidup pasien.

1.       Banyak berolahraga:latihan ringan seperti jalan santai dan jogging dapat memperlancar aliran darah sehingga dapat mengurangi resiko penggumpalan darah.selain itu juga dianjurkan untuk  peregangan kaki dan lutut.

2.       Tidak merokok:merokok dapat menyebabkan penyempitan pembuluh darah yang akan meningkatkan resiko serangan jantung dan stroken akibat gumpalan darah.

3.       Merawat kulit dengan baik,untuk mencegah rasa gatal,mandi dengan air dingin dan segera keringkan kulit.hindari mandi menggunakan air panas.jangan biasakan menggaruk karena dapat menimbulkan luka dan infeksi.

4.       Menghindari  temperature yang ekstrim:buruknya aliran darah pada penderita polisitemi vera menyebabkan tingginya resiko cedera akibat suhu panas dan dingin.didaerah dingin,gunakan baju hangat dan lindungi terutama bagian tangan dan kaki,untuk daerah panas lindungi tubuh dari sinar matahari serta perbanyak minum air.

5.       Waspada terhadap luka:aliran darah yang buruk menyebabkan luka sulit sembuh terutama dibagian tangan dan kaki.periksa bagian tersebut secara berkala dan hubungi dokter apabila menderita luka atau cedera